Londres, 1889. Lorsque sa mère s'est enfuie du manoir familial sans préavis ni explications le jour de ses quatorze ans, Enola Holmes a réalisé à quel point son nom était prédestiné: "alone", lorsque lu à l'envers. Pour échapper à ses frères aînés, Mycroft et Sherlock, qui, choqués par son manque de féminité, ne pensent qu'à l'enfermer dans un pensionnat afin de faire d'elle une véritable lady, Enola fugue à son tour. Bien décidée à élucider seule le mystère entourant la disparition de sa mère, elle ouvre sa propre agence de détectives au nom du Dr Leslie Ragostin et se fait passer pour sa secrétaire, sous le pseudonyme d'Ivy Meshle. C'est ainsi qu'elle se voit confier sa première mission: élucider la disparition de lady Cecily Alistair. Dissimulée sous un habile déguisement, la voilà donc qui fait concurrence à son célèbre frère, au nez et à la barbe de ce dernier! La jeune femme ne se contente toutefois pas de ce nouveau métier: le soir venu, elle troque ses prothèses pour un costume de religieuse et distribue des denrées aux plus démunis. Elle a également mis au point un langage codé qu'elle utilise pour envoyer des messages secrets à sa mère via différents journaux. Mais les réponses qu'elle reçoit proviennent-elles réellement de la main maternelle?